脳機能改善効果を有するヘテロスピロ環化合物

電位依存性CAチャネルのアゴニストとして、CA濃度上昇⇒ACH遊離促進⇒脳機能改善を低濃度で達成！

概要

　アルツハイマー型認知症の治療の有力な手段として、コリンエステラーゼ阻害剤が広く使用されているものの、臨床成績の有効率は50％程度であり、更に強力かつ安全な薬剤や、新規作用機序を有する薬剤が必要とされている。本発明はその候補となる電位依存性Caチャネルのアゴニストであるヘテロスピロ環化合物を提案する。

海馬におけるシナプス伝達長期増強への効果の比較検証

海馬における ACh 遊離量の上昇効果（左図）および認知機能の改善効果（右図）

効果

　マウス海馬のシナプス伝達長期増強に対して本発明の化合物（SAK類）の効果を検討したところ、公知の電位依存性Ca チャネルアゴニスト（ST101）では見られない強いシナプス伝達増強効果を確認した（上図）。この時、哺乳動物の記憶形成に必須であるカルシウム／カルモデュリン依存性プロテインキナーゼ II (CaMKII) の活性化が起こることも確認した（data not shown）。 　記憶・認知機能障害を示す嗅球摘出マウス（OBX）の海馬においてアセチルコリン（ACh）遊離に対する SAK3 末梢投与の効果を調べたところ、偽手術マウス（Sham）と同等のレベルまで ACh 遊離は回復した。またOBXマウスを用いた Ｙ字迷路試験における SAK3 投与の効果を 調べたところ、SAK3は用量依存的に空間記憶を改善した。新奇物体認識試験においても、SAK3 は同様に、1.0 mg/kg以上で認知機能改善効果が得られた（data not shown）。

知的財産データ

知財関連番号　： WO2013/111799
発明者　　　　： 福永　浩司
技術キーワード： 医薬（リサーチ・ツール）を含む