γセクレターゼ阻害ペプチド

アルツハイマー病の新規創薬シーズ

概要

アルツハイマー病（AD）の原因はアミロイドβペプチド（Aβ）の蓄積（老人斑）と考えられている。Aβはアミロイド前駆体タンパク質（APP）が最終的にγセクレターゼによる切断を受けることで生成されることから、主に低分子化合物のγセクレターゼ阻害剤（GSI）がAD治療薬として開発されているが、深刻な副作用等が原因でいまだ実用化には至っていない。
　発明者らは、AlphaFold2を用いたインシリコスクリーニングの結果、ハブ毒由来のジスルフィドリッチペプチドであるThree-Finger Toxins (3FTXs)が、γセクレターゼによるAPPの分解活性を阻害することを見出した。
　酵母株の生育を指標とした評価系及び発明者らが構築したγセクレターゼ阻害活性を評価するβガラクトシダーゼアッセイにて、3FTXsが強い阻害活性を持つことが確認できた（下図）。
　現在、3FTXs遺伝⼦を脳特異的に発現させるためのAAVベクターを鋭意作成中であり、ADモデルマウスを⽤いた試験を予定している。
　3FTXsは、既存のGSIとは異なる機能部位で働くことが示唆されており、新たなAD予防・治療薬候補となりうる。

3FTXsはγセクレターゼ活性を強力に阻害

応用例

・AD予防薬
・AD治療薬

知的財産データ

知財関連番号　： WO2024/004231
発明者　　　　： 二井　勇人、榊原　里奈、關　正義、日高　將文、小川　智久
技術キーワード： 創薬、認知症、アルツハイマー、Aβ、γセクレターゼ、ペプチド、ベノミクス、ヘビ毒